1. Введение

Саркомы скелета, составляя менее 1% в структуре онкологической заболеваемости [1], являются весьма болезненной проблемой для человечества в связи с высокими уровнями инвалидизации и летальности. В России, по данным портала ONCOLOGY.RU, в 2019 г. было зарегистрировано 1418 случаев заболевания, что составило в грубых показателях частоты 0,97 на 100000 населения, или 0,22% в структуре онкологической патологии. При этом доля сарком скелета в смертности от злокачественных новообразований значительно выше — 0,31% [2].

Наиболее частыми формами сарком скелета являются остеосаркома, саркома Юинга и хондросаркома [3]. Остеосаркома и саркома Юинга преимущественно встречаются во втором десятилетии жизни [3], [4]. Остеосаркома, помимо этого, имеет еще один пик заболеваемости в возрасте 60–79 лет [5], а для хондросаркомы характерно наиболее частое возникновение в 5–6 декадах жизни [3], [4].

Источником возникновения сарком скелета являются примитивные мезенхимальные клетки [3]. Работы, посвященные этиопатогенезу этих новообразований, немногочисленны. В ряде случаев причины опухолей кости носят врожденный характер, о чем свидетельствует частое обнаружение мутации гена Rb1 при саркоме Юинга и остеосаркоме [6], [7] и тот факт, что саркома Юинга нередко сочетается с пупочными и паховыми грыжами, а также с патологией сердца [6]. На пренатальный генез саркомы Юинга указывает повышение её частоты у потомства отцов, занимающихся сельским хозяйством и контактирующих с пестицидами [6].

Пестициды как причина увеличения частоты сарком скелета указаны в выводах исследования, проведенного на территории семи европейских стран. При этом риски, обусловленные воздействием инсектицидов и гербицидов, были одинаковыми [8]. Помимо этого установлено, что такие профессиональные факторы, как деревообработка, работа в строительстве и занятие обработкой металлов [8] также играют роль в этиологии сарком костей. Хорошо документированным этиологическим фактором сарком скелета является ионизирующее излучение, причем риск развития опухолей растет по мере увеличения кумулятивной дозы облучения костей [1], [7].

Одной из причин, причастных к возникновению сарком скелета, может являться такой повсеместно распространенный фактор внешней среды, как дым. Это предположение, в частности, подкреплено данными о том, что курение табака родителями повышает риск возникновения саркомы Юинга у детей [6]. Все виды дыма, согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), являются канцерогенами [9]. Наиболее важными компонентами всех видов дыма с позиций канцерогенеза являются полициклические ароматические углеводороды, формальдегид, тяжелые металлы и микрочастицы углерода (PM10, PM2,5) [9], причем последние депонируют и транспортируют на себе другие канцерогены. Помимо локального воздействия с запуском опухолевой трансформации через классические этапы метаплазии, дисплазии и анаплазии, канцерогены дыма индуцирует механизм альтернативного онкогенеза через развитие экологически обусловленного окислительного стресса [10]. При этом мишенью являются не отдельные органы, а системы тканей, в том числе скелетных, что позволяет охарактеризовать возникающие новообразования как системные.

Особое внимание в качестве возможной причины возникновения сарком скелета привлекает дым лесных пожаров. Ежегодно в атмосферу выбрасывается от 20 до 150 млн т пыли и аэрозолей от лесных пожаров, что позволяет рассматривать их как один из мощнейших факторов преобразования природы [11], [12]. В настоящее время установлена связь лесных пожаров с частотой лейкоза, лимфом, опухолей центральной нервной системы и других форм новообразований [10], [13]. А в 2022 г. был опубликован отчет об анализе случаев смерти от рака в Бразилии, охватывающий популяцию в 136 миллионов взрослых человек. В нем было показано увеличение риска смерти от различных новообразований, в том числе от сарком скелета, вследствие повышения в воздухе концентрации микрочастиц углерода, обусловленной лесными пожарами [14].

Еще одним всеобъемлющим фактором внешней среды с доказанными канцерогенными свойствами является солнечная радиация [9]. Сообщений о связи чисел Вольфа с саркомами скелета нам не встретилось. Однако, учитывая многочисленные свидетельства зависимости частоты лейкоза, лимфом, эмбриональных опухолей и сарком мягких тканей от активности Солнца [10], [13], исследование роли этого экологического фактора в генезе новообразований скелета представляет значительный интерес.

Цель исследования: изучить связь активности Солнца и дыма лесных пожаров с частотой сарком скелета в России.

2. Материалы и методика

Объектом нашего исследования явилась популяция Российской Федерации. Сведения о заболеваемости саркомами скелета в Российской Федерации в целом и раздельно по административно-территориальным единицам в 1990–2019 гг. (код МКБ-10: С40,41; абсолютное число случаев; грубые показатели заболеваемости на 100000 населения в год, оба пола) в трех возрастных срезах (0–4 года, 0–14 лет, 0–85+ лет) подготовлены сотрудниками МНИОИ им. П.А. Герцена О.П. Грецовой и И.С. Андреевой с помощью информационно-аналитической системы базы данных по онкологии на основе государственной статистической отчетности «ПО ИАС базы данных федеральной статистической отчетности по онкологии» (Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2011617155), и Федерального ракового регистра РФ «Канцер-регистр 6FB».

Анализ повозрастной заболеваемости осуществлен на основании числа зарегистрированных в 2010–2019 гг. случаев опухолей скелета, и данных Федеральной службы государственной статистики о численности населения Российской Федерации по полу и возрасту [15]. Повозрастная заболеваемость рассчитана на 100000 населения соответствующей возрастной группы с шагом в один год, от 0 до 95 лет. В более старшем возрасте в связи с резким сокращением численности групп показатели имеют значительный разброс и расценены как выпадающие данные. Для уточнения положения пиков частоты использован регрессионный анализ полиномом 6 степени. После разделения эмпирического графика по точке излома, проведена дополнительная оценка диаграмм рассеяния для каждого возрастного фрагмента.

Сведения об активности Солнца (среднегодовые числа Вольфа) взяты на сайте Королевской обсерватории Бельгии [16]. Данные о числе лесных пожаров в регионах России в 1992–2019 гг. взяты из официальных отчетов Единой межведомственной информационно-статистической системы [17]. Динамические ряды факторов внешней среды и частоты сарком скелета подвергнуты корреляционному анализу по Пирсону в 11 итерациях с временной задержкой (лагом) 0–10 лет с шагом в один год.

В связи с тем, что при смене солнечного цикла каждые 10–11 лет происходит качественное и количественное изменение всех параметров активности Солнца [18], изучение ее связи с частотой опухолей скелета осуществлялось как за весь период исследования, так и подекадно (1990–1999, 2000–2009, 2010–2019 гг.). В качестве критерия достоверности коэффициентов корреляции принята величина p≤0,05. Обработка данных проведена с помощью встроенного математического аппарата программы Microsoft Excel и пакета IBM SPSS Statistics 23.

3. Результаты

Саркомы скелета характеризуются преобладанием пациентов старше 15 лет (90,5%). На группу 0–4 года приходится лишь 1,5% всех случаев, а число лиц до 14 лет включительно составляет 9,5% в структуре впервые зарегистрированных с данной патологией. На графике хорошо видно бимодальное распределение повозрастной заболеваемости (рис. 1).

После разделения эмпирического графика по точке излома (37 лет) проведена оценка диаграмм рассеяния для фрагментов 0–37 лет, и 37–95 лет. Пики заболеваемости, согласно полиномиальному регрессионному анализу, приходятся на возраст 16 лет, и 73 года (рис. 2, 3).

Корреляционный анализ по Пирсону ни в одном из регионов России в отдельности в подгруппе 0–4 года связи дыма лесных пожаров с заболеваемостью опухолями скелета не обнаружил, что вполне объяснимо чрезвычайно низкой частотой данной патологии в этом возрасте. В группах 0–14 и 0–85+ лет корреляция числа лесных пожаров с заболеваемостью саркомами скелета выявлена в 40 регионах Российской Федерации. Наибольшая сила связи в возрасте 0–14 лет установлена в Новосибирской области (r=0,692; p=0,001; лаг 9 лет), в группе 0–85+ лет – в Ростовской области (r=0,800; p=0,000, лаг 4 года).

Изучение корреляции числа лесных пожаров с заболеваемостью саркомами скелета населения России в целом выявило ее во всех возрастных подгруппах. Наиболее сильная связь зафиксирована в группе 0–14 лет; меньшая, но при этом также высокодостоверная, в полновозрастной популяции 0-85+ лет (табл. 1).

Исследование связи активности Солнца с заболеваемостью опухолями скелета в 1990–2019 гг. установило ее наличие в полновозрастной популяции 0-85+ лет (r=0,424; p=0,019; лаг 9). При изучении такой корреляции раздельно по декадам в группе 0–85+ лет обнаружено ее прогрессивное нарастание в динамике, вплоть до уровня очень сильной в 2010–2019 гг. (табл. 1).

Учитывая, что лесные пожары обусловлены совокупностью различных природных процессов и зависят в том числе от ритмов солнечной активности [19], было проведено дополнительное изучение их связи с саркомами скелета в России в 2010–2019 гг. Оказалось, что корреляция за декаду значительно выше, чем за изученный период в целом, как в детской 0–14 лет (r=0,779; p=0,008; лаг 1), так и в полновозрастной популяциях (r=0,857; p=0,002; лаг 0), что подтвердило наше предположение. Для целостного зрительного восприятия мы представили связь частоты новообразований скелета с факторами внешней среды в 2010–2019 гг. на графике (рис. 4).

Рисунок позволяет наглядно убедиться в высокой степени подобия как самих динамических рядов, так и логарифмических трендов заболеваемости, числа лесных пожаров и активности Солнца.

4. Обсуждение

Обнаруженная нами связь дыма лесных пожаров с частотой сарком скелета подтверждает результаты, полученные исследователями из Бразилии [14]. При этом стоит отметить, что ее авторами было обнаружено увеличение риска смерти от сарком кости лишь у мужчин, страдающих онкологической патологией чаще женщин вследствие полового диморфизма [20]. Наше исследование позволило установить подобную связь для всей Российской популяции, включающей оба пола. Это позволяет предположить, что использованный нами методологический подход обладает большей чувствительностью при изучении такой редкой патологии, как саркомы скелета.

В настоящее время канцерогенность дыма является доказанной. Согласно заключению экспертов МАИР, профессиональное воздействие дыма на пожарных классифицируется как «канцерогенное для человека» (группа 1). Установлена причинная связь профессиональной деятельности пожарных с мезотелиомой и раком мочевого пузыря, отмечены достоверные положительные ассоциации с заболеваемостью раком толстой кишки, простаты, яичек, меланомой и неходжкинской лимфомой [21]. В монографии МАИР № 132, посвященной исследованию канцерогенной опасности труда пожарных, особо отмечена сложность такой оценки при лесных пожарах, поскольку сценарий их развития затрудняет отбор индивидуальных проб вдыхаемого воздуха. Вследствие этого имеющиеся в литературе данные о воздействии дыма лесных пожаров могут недооценивать реальную степень воздействия [22].

Это предположение подтверждается тем, что смертность от злокачественных новообразований при загрязнении воздуха PM2,5, вызванном лесными пожарами, превышает таковую при аналогичных концентрациях микрочастиц углерода другого происхождения [14]. Причиной может являться то, что дым лесных пожаров, помимо PM2,5 и других канцерогенов, общих для всех форм дыма, содержит большое количество радионуклидов. Лесная почва является активным накопителем радиоактивных изотопов — антропотехногенных 90Sr, 137Cs, 239+240Pu и природного 238U. При сильных пожарах происходит активная эмиссия радионуклидов из биомассы. Например, вынос урана из 5 млн га лесной почвы составляет более 19 тонн, причем дымовые аэрозоли, содержащие радиоизотопы, поднимаются на высоту до 12 км и далее распространяются на тысячи км, оказывая канцерогенное действие на человеческую популяцию [11].

Онкогенный эффект дыма реализуется в значительной степени эпигеномными механизмами. Экспертами МАИР установлено, что, профессиональное воздействие на пожарных имеет следующие ключевые характеристики канцерогенов: «является генотоксичным», «вызывает эпигенетические изменения», «вызывает окислительный стресс», «вызывает хроническое воспаление», «модулирует рецептор-опосредованные эффекты» [21]. При этом установлено, что длительное воздействие PM2,5, связанных с лесными пожарами, приводит к большему метилированию ДНК клеточных элементов в крови, нежели PM2,5 иного происхождения [23]. Эпигенетические механизмы, реализуемые в том числе через дисрегуляцию семафоринов [24], [25], играют важную роль в возникновении сарком скелета [26].

Можно предположить, что саркомы скелета, являющиеся редкой орфанной патологией (около 1 случая на 100 тысяч человек в год), возникают в субпопуляции лиц, имеющих те или иные нарушения резистентности в виде дефектов антиоксидантной защиты, системы репарации ДНК, и различных форм иммунодефицита. Поэтому отсутствие повышенной заболеваемости саркомами скелета пожарных вполне объяснимо высоким уровнем состояния здоровья этой профессиональной группы (медицинский отбор при трудоустройстве), небольшим в сопоставлении с популяцией объемом выборки, и меньшей канцерогенной опасностью задымления при пожарах в населенных пунктах по сравнению с дымом лесных пожаров.

Короткий лаг между воздействием дыма лесных пожаров и изменениями частоты сарком скелета в популяции предположительно может быть связан с тем, что этот фактор внешней среды не запускает инициацию канцерогенеза, а приводит к эпигеномному перепрограммированию уже имеющихся трансформированных клеток, ускоряя их рост и клиническую манифестацию.

Установлено, что патогенное действие дыма усиливается вследствие увеличения солнечной и геомагнитной активности, проявляющихся изменениями геомагнитного поля, планетарного K-индекса и числа солнечных пятен. Это способствует образованию атмосферных аэрозолей с микрочастицами углерода PM2,5, усиливая их воздействие на организм. Также повышенная солнечная и геомагнитная активность нарушают работу симпатической нервной системы, снижают эффективность антиоксидантной защиты и уменьшают жизненную емкость легких [27], способствуя развитию экологически обусловленного окислительного стресса и последующему системному онкогенезу.

Особо следует отметить впервые выявленную в нашем исследовании связь колебаний частоты сарком скелета с активностью Солнца. Исходя из данных литературы, трансформирующий потенциал солнечной активности может быть опосредован, в частности, двумя путями воздействием на геном и эпигеном индуцированного колебаниями геомагнитных полей экологически обусловленного окислительного стресса [10], а также повреждением ДНК вторичными космическими лучами [28].

Интересным является то обстоятельство, что усиление связи частоты сарком скелета с числами Вольфа происходит на фоне снижения солнечной активности в 22–24 циклах [18]. Возможное объяснение заключается в том, что природные электромагнитные поля, постоянно воздействуя на живые организмы, синхронизируют их с окружающей средой. В условиях пониженной резистентности организма слабые электромагнитные колебания, в том числе связанные с активностью Солнца, являются бипотентным фактором, способным оказать как стабилизирующее антистрессорное действие, так и выступить в качестве сенсибилизатора патологического процесса [29]. В этом случае нарастающая чувствительность к геомагнитным полям у предрасположенной части популяции со сниженным уровнем неспецифической резистентности ведет к дизадаптации, нарушению антиоксидантной защиты и снижению противоопухолевого иммунитета, создавая благоприятные условия для возникновения неоплазий.

Особую роль в экологически обусловленном онкогенезе играет железо гема. Вследствие своей нестабильности железо обладает способностью усиливать окислительный стресс, катализируя через реакцию Фентона образование гидроксильных радикалов. При высокой концентрации железа в тканях нарушается окислительно-восстановительный баланс с образованием активных кислородных метаболитов [30]. Также, благодаря наличию ферромагнитных свойств, железо дополнительно стимулирует окислительный стресс путем генерации, приема и усиления электромагнитных полей. Результатом этого может явиться дисрегуляции семафоринов в стволовых клетках в местах наибольшего контакта с гемом, с исходом в опухолевую трансформацию [30].

Исходя из сказанного, большое значение для профилактики экологически обусловленного системного онкогенеза имеет использование антиоксидантов [28] и продуктов питания, стимулирующих аутофагию [10]. Также, исходя из иммуносупрессивного действия окислительного стресса, в экологически неблагополучных районах показана превентивная комплексная иммунореабилитация пептидными комплексами на основе трансфер фактора [10].

Полученные нами результаты следует рассматривать исключительно как предварительные, исходя из небольшой частоты исследуемой патологии и особенностей методики, поскольку регрессионный и корреляционный анализы при выявлении связей не позволяют высказаться об их причинно-следственных взаимоотношениях.

5. Заключение

Саркомы скелета до настоящего времени остаются нерешенной проблемой для человечества, в том числе вследствие отсутствия обоснованного представления об их причинах и патогенезе. Обнаружение связи этих заболеваний с дымом лесных пожаров и активностью Солнца, в случае подтверждения ее причинно-следственного характера, может лечь в основу разработки мер эффективной профилактики как непосредственно опухолей костей, так и других системных новообразований. Требуется дальнейшее расширение географии исследования с использованием дополнительных эпидемиологических и экспериментальных методов, и подключением развитого математического аппарата для анализа полученных данных.

The additional file for this article can be found as follows: