Влияние учёта электрического заряда атомов на точность предсказания взаимодействия Т-клеточных рецепторов с эпитопами программой MultiPASS

Лагунин А.А.; Филимонов Д.А.; Рудик А.В.; Смирнов А.С.

doi:10.60797/jbg.2026.33.3

Влияние учёта электрического заряда атомов на точность предсказания взаимодействия Т-клеточных рецепторов с эпитопами программой MultiPASS

Научная статья

Смирнов Антон Сергеевич0000-0002-7510-1602Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация; Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова, Москва, Российская Федерация
Рудик Анастасия Владимировна0000-0002-8916-9675Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Российская Федерация
Филимонов Дмитрий Алексеевич0000-0002-0339-8478Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Российская Федерация
Лагунин Алексей Александрович0000-0003-1757-8004Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация

Смирнов А. С.
Рудик А. В.
Филимонов Д. А.
Лагунин А. А.

https://doi.org/10.60797/jbg.2026.33.3

DOI:

https://doi.org/10.60797/jbg.2026.33.3

EDN:

FRRWIS

Предложена:

17.05.2026

Принята:

21.09.2026

Опубликована:

25.09.2026

Выпуск: № 3 (33), 2026

Правообладатель:авторы.

Лицензия:Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)

19

0

XML

PDF

Аннотация

Цель: оценить влияние учёта электрического заряда атомов аминокислотных остатков пептидов на точность моделей связи «структура-активность» (SAR, structure-activity relationships) и расширить спектр прогнозируемых активностей разработанного ранее веб-сервиса TCR-Pred для предсказания взаимодействия Т-клеточного рецептора с эпитопом и главным комплексом гистосовместимости (MHC).

В качестве источника данных использовались обновленные базы данных IEDB, CEDAR, VDJdb, McPAS-TCR, PIRD от марта 2026 года. Классификационные модели SAR были созданы с использованием программы MultiPASS 2025. MultiPASS 2025 основан на модифицированном наивном Байесовском классификаторе и на описании структурных формул CDR3 (Complementarity-Determining Region 3) участков в виде дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (MNA, Multilevel Neighbourhoods of Atoms), как заряженных, так и незаряженных атомов.

Учёт заряда практически не повлиял на характеристики лучших моделей. Новые модели SAR для прогноза взаимодействия между Т-клеточными рецепторами и эпитопами/молекулами MHC имеют в сравнении с предыдущей версией более высокую точность (в среднем на 0,06 по величине ROC AUC) и расширенный спектр (в среднем в 2 раза) прогнозируемых активностей.

Ключевые слова:

TCR-Pred, SAR, эпитопы, Т-клеточный рецептор, главный комплекс гистосовместимости.

1. Введение

Т-лимфоциты распознают клетки, содержащие признаки чужеродной генетической информации, с помощью специализированных молекул на своей мембране — Т-клеточных рецепторов (T-cell receptor, TCR). Т-клеточный рецептор взаимодействует с комплексом «эпитоп-главный комплекс гистосовместимости» (major histocompatibility complex, MHC) своими участками, определяющими комплементарность (complementarity determining regions, CDR). Взаимодействие «Т-клеточный рецептор-эпитоп-главный комплекс гистосовместимости» (TCR-peptide-MHC, TCR-pMHC) является одним из ключевых событий, приводящим к развитию иммунного ответа. Предсказание ответа иммунных клеток на специфические антигены является одной из ключевых задач иммуноинформатики. Решение этой проблемы позволяет ускорить разработку биологических препаратов, повысить их терапевтическую эффективность и снизить затраты на создание средств диагностики и лечения. Для этих целей широко применяются вычислительные методы, алгоритмы и прогностические модели, используемые при рациональном дизайне вакцин и иммунодиагностических систем

, . Экспериментально подтверждено, что наибольший вклад в распознавание эпитопов вносят участки CDR3 TCR. На протяжении последних 30 лет научные коллективы по всему миру собирают экспериментальные данные о взаимодействии TCR с эпитопами. Эти данные агрегируются в специализированные базы данных: одна из крупнейших — Immune Epitope Database (IEDB) содержит больше 250000 записей о взаимодействии последовательностей CDR3 TCR c эпитопами.

Современные подходы для прогноза взаимодействия TCR-pMHC в основном опираются на модели машинного обучения, включая глубокие нейронные сети. Данное направление активно развивается благодаря прогрессу в области искусственного интеллекта

, . Однако, несмотря на достигнутые успехи, большинство современных моделей имеют относительно низкую точность и охватывают довольно узкий спектр эпитопов. Так, NetTCR-2.2 позволяет делать прогноз для 26 эпитопов со средней величиной ROC AUC 0,85. TCRex показывает похожие результаты на выборке IMMPREP2023, при этом способен делать прогноз для 100 эпитопов, . Доступные данные характеризуются очень низким видовым разнообразием, что ограничивает область применимости этих моделей.

Ранее нами был разработан веб-сервис TCR-Pred, который способен рассчитывать вероятность связывания ТCR с пептидным эпитопом и молекулами МНС и который не уступает своим аналогам

. Наш подход использует модифицированный наивный Байесовский классификатор для построения моделей зависимости «структура-активность» (SAR) и основан на представлении белковой последовательности CDR3 в виде структурных формул, описанных набором дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (Multilevel Neighbourhoods of Atoms, MNA). Впервые для биологических макромолекул он был применен для предсказания сайтов фосфорилирования белков. Предсказание взаимодействия TCR-pMHC и сайтов фосфорилирования белков послужило подтверждением возможности применения подобных методов хемоинформатики для решения задач, связанных с оценкой свойств биологических макромолекул. С использованием данного подхода ранее также были созданы классификационные модели для предсказания патогенных вариантов аминокислотных замен, приводящих к лекарственной устойчивости, сайтов ацетилированияи вторичных структур белка, , , . Целью данного исследования являлось изучение влияния учёта электрического заряда атомов в описании структурных формул аминокислотных остатков пептидов на качество прогноза и обновление моделей TCR-Pred с учетом новых экспериментальных данных.

2. Методы и принципы исследования

Подготовка данных и построение моделей были автоматизированы с использованием Nextflow v. 25.04.06 и Python 3.10

. Часть вычислений проводилась на базе инфраструктуры высокопроизводительного кластера Алдан3 вычислительного центра НИИ Трансляционной медицины ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Пироговский Университет). Для построения моделей были использованы сведения, извлечённые из баз данных IEDB, CEDAR, VDJdb, McPAS-TCR, PIRD, , , . Исходные выборки были скачаны 21 марта 2026 года. Были использованы следующие критерии фильтрации:

Общие правила: Наличие публикации (литературной ссылки). Результат взаимодействия между TCR и pMHC — положительный. Цепь CDR3 — альфа и/или бета. Корректные последовательности CDR3 (записанные в однобуквенном формате из 20 протеиногенных аминокислот). Организм-хозяин CDR3 – Homo sapiens (человек) или Mus musculus (мышь).

Данные о взаимодействии «Т-клеточный рецептор-эпитоп»: Корректная последовательность эпитопа. Эпитопы без химических модификаций.

Данные о взаимодействии «Т-клеточный рецептор — MHC аллель»: Первый или второй класс MHC (для моделей «Т-клеточный рецептор-эпитоп» эта информация может быть пропущена). Аллель MHC записана до конкретного белкового продукта (если была дополнительная информация, она была удалена).

Данные были сгруппированы в зависимости от типа цепи CDR3 (альфа или бета), организма-хозяина (человек или мышь) и типа прогнозируемой активности (эпитоп или аллель MHC) во всех возможных сочетаниях. При объединении данных были удалены записи-дубликаты. Аллели MHC приведены к общему номенклатурному виду с помощью библиотеки mhcgnomes

. Дубликаты выявлялись по совпадению столбцов со структурой (CDR3) и активностью (эпитоп или MHC). Получившиеся таблицы были преобразованы в Structure-Data Format (SDF) файлы с помощью специальной программы, разработанной авторами, . В результате были сгенерированы SDF файлы, содержащие два типа структур: с полностью заряженными аминокислотными остатками и полностью нейтральными (такое представление было использовано при создании первой версии веб приложения TCR-Pred ).

Для построения моделей взаимодействия «Т-клеточный рецептор — эпитоп» и «Т-клеточный рецептор — MHC» была использована модифицированная версия программы MultiPASS (версия 2025 года)

, . MultiPASS работает на основе усовершенствованного алгоритма наивного Байесовского классификатора и использует представление структурных формул последовательностей CDR3 в виде дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (Multilevel Neighborhoods of Atoms, MNA). Принцип построения дескрипторов MNA представлен на рисунке 1. MultiPASS рассчитывает вероятности, что вещество будет активным (Pa) по отношению к некоторой мишени, и вероятность, что будет неактивно (Pi) по отношению к ней. Итоговый прогноз представляет собой разность этих вероятностей (Pa-Pi) и принимает значения в интервале от -1 до 1. Чем выше эта величина, тем выше вероятность, что исследуемое вещество обладает прогнозируемой активностью (взаимодействием с конкретным эпитопом или MHC аллели).

Принцип генерации дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей (MNA) для карбоксильного атома углерода треонина

выделен светло-жёлтым, номер «0»

Дескрипторы MNA являются линейной нотацией атомно-центрированных фрагментов молекулы, формируемой рекурсивно по следующему принципу. Дескриптором нулевого уровня (MNA_0) является символьное обозначение атома согласно периодической таблице Менделеева (например -C, атом углерода номер «0» в пептидной связи между остатками треонина и гистидина). Символ «-» добавляется к обозначению атомов, не входящих ни в какие циклы. Дескриптор любого другого уровня (MNA_N) формируется из дескриптора MNA_0 атома и заключенных в скобки дескрипторов предыдущего уровня (MNA_N-1) атомов, непосредственно связанных с ним ковалентной связью (MNA_1 – -C(-C-N-O), MNA_2 – -C(-C(-H-C-C-N)-N(-H-C-C)-O(-C)), и т.д.). Светло-серым выделены атомы, входящие в окрестность второго уровня. В MultiPASS применена специальная технология, благодаря которой дескрипторы MNA любого уровня состоят не более чем из 40 символов. Структура молекулы в MultiPASS представляется в виде бесповторного множества дескрипторов каждого из атомов молекулы от MNA_1 до MNA_N с заданным максимальным уровнем N. Розовым цветом выделен остаток аланина, зеленым — треонина, голубым — гистидина.

Модели SAR были созданы для каждого SDF файла с использованием максимального уровня (далее — просто «уровня») дескрипторов от 3 до 12. Оценка качества моделей производилась в процедуре перекрёстной проверки с разбиением на 5 частей с помощью метрики площади под кривой оперативной характеристики приемника (ROC AUC). Модели были отобраны по двум критериям. Во-первых, ROC AUC должен быть больше или равен 0,7. Второй критерий, минимальное количество пептидов участков CDR3 TCR в выборке, равен 3 последовательностям. Оптимальный уровень дескрипторов MNA равен минимальному уровню, при котором достигается максимальная медианная величина ROC AUC или очень близкая к нему. В случае затруднения в выборе лучшей модели по величине точности учитывали максимальное количество эпитопов или MHC аллелей, для которых можно было делать предсказание соответствующей моделью — широта спектра активностей. Таким образом, лучшими считались модели SAR, обладающие максимальными значениями как медианной ROC AUC, так и широты спектра. В случае незначительных отклонений между моделями с учетом зарядов атомов и без него приоритет отдавался последним, так как хранение заряда увеличивает размер файлов выборок и моделей, приводя к повышению нагрузки на работу сервера.

3. Основные результаты

3.1. Характеристика данных

В таблице 1 представлены характеристики обучающих выборок старой (v.2023) и новой версии (v.2026) TCR-Pred. В новой версии в 1,5–2 раза больше CDR3 последовательностей, последовательностей эпитопов и аллелей MHC. Этот рост количества данных может быть связан как с обновлением баз, так и со смягчением критериев отбора. Так, из критериев фильтрации была исключена «каноничность» последовательности CDR3 — то есть требование наличия консервативного цистеина на N-конце и фенилаланина на C-конце. Наблюдается небольшое снижение числа последовательностей для человеческих бета-цепей CDR3. Это может быть связано с обновлением и уточнением информации в самих базах данных. Для определения оптимальных параметров моделирования итоговые обучающие выборки были разбиты в зависимости от типа цепи CDR3 и организма-хозяина CDR3 во всех возможных сочетаниях. Выборки по классам MHC делить не стали, так как из-за этого значительно падает общая точность прогноза вследствие уменьшения объема обучающей выборки.

Информация об обучающих выборках предыдущей и новой версии после обработки с разбиением по организму-хозяину и типу цепи

данные для моделей предсказания активности к эпитопам и MHC обрабатывались отдельно, поэтому у них отличается количество записей

DOI:10.60797/jbg.2026.33.3.2

Количество уникальных структур в моделях		v.2023				v.2026
		Человек		Мышь		Человек		Мышь
		α	β	α	β	α	β	α	β
CDR3 – эпитоп	CDR3	35616	141500	1604	3014	72630	134026	3401	6156
CDR3 – эпитоп	Эпитоп	799	1257	96	123	1865	2052	148	171
CDR3 – MHC	CDR3	31066	47639	1462	2550	72630	134026	3401	6156
CDR3 – MHC	MHC	76	88	11	12	121	146	11	14

Обращает на себя внимание, что активность Т-клеточных рецепторов изучена для малого разнообразия возможных эпитопов. На рисунке 2 представлено распределение объёма положительных примеров в обучающих выборках для конкретной активности (эпитопа/аллель MHC). Базы данных практически не содержат отрицательных примеров. MultiPASS принимает все примеры, которые не отмечены как положительные для данной активности, за отрицательные. Крайне мало эпитопов имеет большое количество (> 100) положительных примеров (взаимодействующих последовательностей CDR3), а половина всех имеющихся эпитопов/аллелей MHC имеет не более 2–3 положительных примеров.

Гистограммы распределения количества последовательностей CDR3, взаимодействующих с конкретным эпитопом/аллелем МНС в обучающих выборках с разбиением по цепи CDR3:

А – для эпитопов; Б – для аллелей MHC; ось ординат – количество эпитопов/аллелей МНС; ось абсцисс – число CDR3-последовательностей на эпитоп/аллель MHC; синяя линия – ядерная оценка плотности распределения; красная линия – отметка медианы распределения

3.2. Проверка влияния учёта электрического заряда атомов аминокислотных остатков на точность моделей SAR

Перед построением моделей SAR была выдвинута гипотеза, что учёт электрического заряда атомов аминокислотных остатков в структурных формулах последовательностей CDR3 должен улучшить медианную точность моделей SAR. Для проверки этой гипотезы были сформированы два вида SDF файлов, с указанием заряда атомов в структурах аминокислотных остатков и без указания заряда. Для обоих видов SDF файлов были проведены одинаковые процедуры обучения, валидации и отбора лучших моделей SAR. Моделям SAR были присвоены названия заглавными буквами на английском языке в соответствии с использованной выборкой в следующем формате: цепь_активность_вид, например BETA_EPITOPE_MOUSE. Результаты сравнения представлены на рисунке 3. Из приведенных на рисунке 3 данных видно, что значимого улучшения медианной точности предсказываемых эпитопов или MHC аллелей, так же как и увеличения их количества, не наблюдается при добавлении информации о заряде молекул. Диаграммы на рисунке 3 построены по активностям, для которых удалось провести процедуру перекрёстной проверки. Для моделей SAR ALPHA_EPITOPE_HUMAN, BETA_EPITOPE_HUMAN количество эпитопов, прошедших перекрёстную проверку, не возрастало монотонно. Для дальнейших экспериментов использовались модели SAR без учёта зарядов атомов, потому что файлы таких выборок и моделей SAR занимают меньше места на диске. Следует отметить, что на диаграммах показаны результаты пятикратной кросс-валидации, поэтому количество активностей, которые могут предсказывать модели SAR несколько выше. По имеющимся диаграммам были выбраны оптимальные уровни дескрипторов MNA. Для каждого уровня MNA дескрипторов была проведена проверка статистической значимости различий между распределениями значений ROC AUC был использован тест Манна-Уитни из библиотеки scipy для языка программирования Python с параметрами по умолчанию. Этот критерий был выбран, так как закон распределения ROC AUC в нашем случае неизвестен и не симметричен. Из-за большого количества тестирований поправка Бенджамини-Хохберга, реализованная в этой же библиотеке, с параметрами по умолчанию была использована для корректировки p-значений. Ни на одном из уровней MNA дескрипторов, ни для одной из моделей не было найдено статистически значимых отличий между заряженными и нейтральными дескрипторами. Подробная информация приложена в дополнительных материалах, таблица 1.

Диаграммы зависимости медианной точности прогноза для эпитопов (А) и МНС (Б) по результатам пятикратной кросс-валидации от уровня дескрипторов MNA для моделей SAR с учётом зарядов атомов и без него

3.3. Сравнение качества моделей SAR версий v.2023 и v.2026

Для первоначального сравнения моделей SAR разных версий мы отобрали только те активности, которые присутствуют в обеих версиях. Результаты такого сравнения представлены на рисунке 4. Новые версии лучших моделей SAR по медианной точности при пятикратной кросс-валидации превзошли все старые, за исключением ALPHA_EPITOPE_MOUSE. Для общего сравнения качества моделей SAR было проведено сравнение версий на всем спектре активностей. Характеристики моделей SAR при оптимальном значении уровня дескрипторов MNA представлены в таблице 2. Из приведенных в таблице 2 данных видно, что новые версии моделей (v.2026) превосходят старые (v.2023) по спектру активностей и медианной точности. Исключение составляет модель ALPHA_EPITOPE_MOUSE, где наблюдается расхождение, однако мы считаем, что уменьшение медианного AUC на 0,05 не так значимо, как расширение спектра активностей в 2 раза, с 13 до 28 MHC аллелей. Для некоторых моделей SAR, таких как BETA_EPITOPE_HUMAN, наблюдается рост количества предсказываемых эпитопов в 6 раз. Для большинства моделей SAR получилось добиться значительного прироста точности. Статистически значимые отличия в распределениях ROC AUC найдены в 6 из 8 типах моделей (исключая ALPHA_EPITOPE_MOUSE, BETA_MHC_MOUSE) в 36 точках (из 80). Для BETA_EPITOPE_HUMAN, BETA_EPITOPE_MOUSE различия наблюдаются практически на каждом уровне MNA дескрипторов. Подробная информация приложена в дополнительных материалах, таблица 2.

Сравнительная характеристика двух версий TCR-Pred

жирным шрифтом отмечены значения параметров, превосходящие такие же в другой версии для конкретной модели SAR

DOI:10.60797/jbg.2026.33.3.5

Модель SAR	Версия	Оптимальный уровень дескрипторов MNA	Количество активностей	Медиана ROC AUC
ALPHA_EPITOPE_HUMAN	v.2023	10	97	0,8054
ALPHA_EPITOPE_HUMAN	v.2026	10	540	0,8750
BETA_EPITOPE_HUMAN	v.2023	9	196	0,7908
BETA_EPITOPE_HUMAN	v.2026	9	803	0,8919
ALPHA_MHC_HUMAN	v.2023	7	20	0,8233
ALPHA_MHC_HUMAN	v.2026	10	44	0,8464
BETA_MHC_HUMAN	v.2023	10	28	0,7849
BETA_MHC_HUMAN	v.2026	9	53	0,8727
ALPHA_EPITOPE_MOUSE	v.2023	5	13	0,9583
ALPHA_EPITOPE_MOUSE	v.2026	10	28	0,9086
BETA_EPITOPE_MOUSE	v.2023	9	42	0,8463
BETA_EPITOPE_MOUSE	v.2026	10	45	0,9434
ALPHA_MHC_MOUSE	v.2023	6	7	0,7865
ALPHA_MHC_MOUSE	v.2026	9	8	0,8423
BETA_MHC_MOUSE	v.2023	8	7	0,7539
BETA_MHC_MOUSE	v.2026	11	9	0,8831

Диаграммы зависимости медианной точности прогноза по результатам пятикратной кросс-валидации от уровня дескрипторов MNA для старой и новой версии моделей SAR:

А – для эпитопов; Б – для МНС

диаграммы построены с использованием только тех активностей, которые являются общими для двух версий

4. Обсуждение

Предсказание взаимодействия рецепторов адаптивного иммунитета с эпитопами в настоящий момент является трудной задачей. Экспериментально эти взаимодействия изучены для малого количества эпитопов, причем для большинства из них известно небольшое количество положительных примеров последовательностей, взаимодействующих с ними CDR3 участков Т-клеточных последовательностей, при этом нет информации об однозначно отрицательных примерах, что затрудняет построение классификационных моделей. За три года произошел существенный рост количества экспериментальных данных, что позволило в новой версии TCR-Pred построить отдельные модели для человека и мыши. Увеличить количество данных также помогла их менее строгая фильтрация. В то же время, данное исследование показало, что учёт дополнительной информации, такой как электрический заряд атомов аминокислотных остатков фрагментов белков, не приводит к повышению статистически значимого количества более точных моделей. Такой результат является неожиданным, потому что электростатические взаимодействия играют важную роль при белок-белковых взаимодействиях. Вполне вероятно, что в текущем виде MNA дескрипторы уже неявно учитывают электростатические взаимодействия. Кроме того, теоретические расчеты указывают на то, что гидрофобные взаимодействия между T-клеточным рецептором и эпитопом играют более важную роль, чем кулоновские взаимодействия

. Несмотря на то, что с точки зрения медианной точности прогноза разница между моделями, созданными с учетом заряда аминокислотных остатков и без их учета несущественна, для отдельных эпитопов и MHC аллелей использование зарядов атомов аминокислотных остатков фрагментов белков приводило к большей точности моделей. Это можно использовать для дальнейшего совершенствования веб-приложения в будущем.

Отдельно стоит отметить, что прогноз взаимодействия Т-клеточных рецепторов с эпитопами, которые отсутствовали в обучающей выборке, остаётся нерешённой задачей. Хемоинформатический подход в представлении белковых последовательностей в виде молекулярных дескрипторов имеет большой потенциал для обхода этого ограничения, а также для решения обратной задачи — подбор последовательностей рецептора под конкретный эпитоп. В дальнейшем мы продолжим совершенствовать TCR-Pred в направлении увеличения широты предсказываемых активностей, решения проблемы «неизвестных эпитопов» и создания REST API интерфейсов для Python и R.

5. Заключение

В данной работе было показано, что учёт информации о заряде атомов в описании структурных формул аминокислотных остатков CDR3 TCR практически не влияет на точность прогноза активности Т-клеточных рецепторов по отношению к эпитопам и аллелям MHC.

Также нами было обновлено веб приложение TCR-Pred, в котором значительно расширился спектр предсказываемых эпитопов и MHC аллелей, а также для большинства моделей повысилась медианная точность.

5.1. Доступность данных и исходного кода

Исходный код подготовки и анализа данных доступен по адресу github.com/SmirnygaTotoshka/TCRpred. Программа MultiPASS доступна по обоснованному запросу. Базы данных, используемые в работе, являются открытыми и общедоступными. Веб приложение TCR-Pred является свободно доступным (way2drug.com/TCR-Pred/).

Дополнительные материалы

Финансирование

Российский научный фонд
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда № 25-25-01171, https://rscf.ru/project/25-25-01171/.

Благодарности

Не указаны

Конфликт интересов

Не указаны

Список литературы

Schaap-Johansen A.-L. T Cell Epitope Prediction and Its Application to Immunotherapy / A.-L. Schaap-Johansen, M. Vujović, A. Borch [et al.] // Frontiers in Immunology. — 2021. — Vol. 12. — URL: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.712488/full (accessed: 11.09.2025).

Ahmad T.A. B-cell epitope mapping for the design of vaccines and effective diagnostics / T.A. Ahmad, A.E. Eweida, S.A. Sheweita // Trials in Vaccinology. — 2016. — Vol. 5. — P. 71–83.

Krogsgaard M. How T cells “see” antigen / M. Krogsgaard, M. M. Davis // Nature Immunology. — 2005. — Vol. 6. — № 3. — P. 239–245.

Vita R. The Immune Epitope Database (IEDB): 2018 update / R. Vita, S. Mahajan, J. A. Overton [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2019. — Vol. 47. — № D1. — P. D339–D343.

Yadav S. TCR-ESM: Employing protein language embeddings to predict TCR-peptide-MHC binding / S. Yadav, D.S. Vora, D. Sundar [et al.] // Computational and Structural Biotechnology Journal. — 2024. — Vol. 23. — P. 165–173.

Jokinen E. Predicting recognition between T cell receptors and epitopes with TCRGP / E. Jokinen, J. Huuhtanen, S. Mustjoki [et al.] // PLOS Computational Biology. — 2021. — Vol. 17. — № 3. — P. e1008814.

Lu T. Deep learning-based prediction of the T cell receptor–antigen binding specificity / T. Lu, Z. Zhang, J. Zhu [et al.] // Nature Machine Intelligence. — 2021. — Vol. 3. — № 10. — P. 864–875.

Jensen M.F. Enhancing TCR specificity predictions by combined pan- and peptide-specific training, loss-scaling, and sequence similarity integration / M.F. Jensen, M. Nielsen // eLife. — 2024. — Vol. 12. — P. RP93934.

Gielis S. Identification of Epitope-Specific T Cells in T-Cell Receptor Repertoires / S. Gielis, P. Moris, W. Bittremieux [et al.] // Bioinformatics for Cancer Immunotherapy : Methods in Molecular Biology / Ed. by S. Boegel. — New York: Springer US, 2020. — Vol. 2120. — P. 183–195. — URL: http://link.springer.com/10.1007/978-1-0716-0327-7_13 (accessed: 12.01.2026).

Hudson D. Can we predict T cell specificity with digital biology and machine learning? / D. Hudson, R. A. Fernandes, M. Basham [et al.] // Nature Reviews Immunology. — 2023. — Vol. 23. — № 8. — P. 511–521.

Smirnov A.S. TCR‐Pred: A new web‐application for prediction of epitope and MHC specificity for CDR3 TCR sequences using molecular fragment descriptors / A.S. Smirnov, A.V. Rudik, D.A. Filimonov [et al.]. — URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13641 (date accessed: 22.05.2025).

Lagunin A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov [et al.] // Bioinformatics. — 2000. — Vol. 16. — № 8. — P. 747–748.

Karasev D.A. Application of molecular descriptors for recognition of phosphorylation sites in amino acid sequences / D.A. Karasev, P.I. Savosina, B.N. Sobolev [et al.] // Biomeditsinskaya Khimiya. — 2017. — Vol. 63. — № 5. — P. 423–427.

Zadorozhny A. Prediction of pathogenic single amino acid substitutions using molecular fragment descriptors / A. Zadorozhny, A. Smirnov, D. Filimonov [et al.] // Bioinformatics (Oxford, England). — 2023. — Vol. 39. — № 8. — P. btad484.

Porfireva E.S. Sequence-structure based prediction of pathogenicity for amino acid substitutions in proteins associated with primary immunodeficiencies / E.S. Porfireva, A.D. Zadorozhny, A.V. Rudik [et al.] // Frontiers in Immunology. — 2025. — Vol. 16. — P. 1492751.

Zakharov O.S. Prediction of Protein Secondary Structures Based on Substructural Descriptors of Molecular Fragments / O.S. Zakharov, A.V. Rudik, D.A. Filimonov [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2024. — Vol. 25. — № 23. — P. 12525.

Lebedev N.V. Prediction of New Nε-Acetylation Sites in the Human Proteome Based on Molecular Multilevel Neighborhoods of Atom Descriptors / N.V. Lebedev, D.A. Filimonov, V.V. Poroikov [et al.] // Molecular Biology. — 2025. — Vol. 59. — № 5. — P. 836–848.

Di Tommaso P. Nextflow enables reproducible computational workflows / P. Di Tommaso, M. Chatzou, E.W. Floden [et al.] // Nature Biotechnology. — 2017. — Vol. 35. — № 4. — P. 316–319.

Kotliar V. Building a Computer Cluster for Bioinformatics and Biomedical Research from Scratch to Production / V. Kotliar, D. Bolotin, D. Syrko // Physics of Particles and Nuclei. — 2024. — Vol. 55. — № 3. — P. 474–476.

Koşaloğlu-Yalçın Z. The Cancer Epitope Database and Analysis Resource (CEDAR) / Z. Koşaloğlu-Yalçın, N. Blazeska, R. Vita [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2022. — Vol. 51. — № D1. — P. D845–D852.

Goncharov M. VDJdb in the pandemic era: a compendium of T cell receptors specific for SARS-CoV-2 / M. Goncharov, D. Bagaev, D. Shcherbinin [et al.] // Nature Methods. — 2022. — Vol. 19. — № 9. — P. 1017–1019.

Tickotsky N. McPAS-TCR: a manually curated catalogue of pathology-associated T cell receptor sequences / N. Tickotsky, T. Sagiv, J. Prilusky [et al.] // Bioinformatics. — 2017. — Vol. 33. — № 18. — P. 2924–2929.

Zhang W. PIRD: Pan Immune Repertoire Database / W. Zhang, L. Wang, K. Liu [et al.] // Bioinformatics. — 2020. — Vol. 36. — № 3. — P. 897–903.

Rubinsteyn A. mhcgnomes: Parsing MHC nomenclature in the wild / A. Rubinsteyn, T. O’Donnell, N. Wheeler.

BIOVIA CTFILE FORMATS. — URL: https://discover.3ds.com/sites/default/files/2020-08/biovia_ctfileformats_2020.pdf (accessed: 14.08.2025).

Dalby A. Description of several chemical structure file formats used by computer programs developed at Molecular Design Limited / A. Dalby, J.G. Nourse, W.D. Hounshell [et al.] // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. — 1992. — Vol. 32. — № 3. — P. 244–255.

Zhuravleva S.I. Prediction of Amino Acid Substitutions in ABL1 Protein Leading to Tumor Drug Resistance Based on «Structure-Property» Relationship Classification Models / S.I. Zhuravleva, A.D. Zadorozhny, B.V. Shilov [et al.] // Life (Basel, Switzerland). — 2023. — Vol. 13. — № 9. — P. 1807.

Filimonov D.A. Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: opportunities and limitation / D.A. Filimonov, D.S. Druzhilovskiy, A.A. Lagunin [et al.] // Biomedical Chemistry: Research and Methods. — 2018. — Vol. 1. — № 1. — P. e00004.

Rollins Z.A. Using molecular dynamics simulations to interrogate T cell receptor non-equilibrium kinetics / Z.A. Rollins, R. Faller, S.C. George // Comput. Struct. Biotechnol. J. — 2022. — Vol. 20. — P. 2124–2133.

Список литературы

Schaap-Johansen A.-L. T Cell Epitope Prediction and Its Application to Immunotherapy / A.-L. Schaap-Johansen, M. Vujović, A. Borch [et al.] // Frontiers in Immunology. — 2021. — Vol. 12. — URL: https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2021.712488/full (accessed: 11.09.2025).
Ahmad T.A. B-cell epitope mapping for the design of vaccines and effective diagnostics / T.A. Ahmad, A.E. Eweida, S.A. Sheweita // Trials in Vaccinology. — 2016. — Vol. 5. — P. 71–83.
Krogsgaard M. How T cells “see” antigen / M. Krogsgaard, M. M. Davis // Nature Immunology. — 2005. — Vol. 6. — № 3. — P. 239–245.
Vita R. The Immune Epitope Database (IEDB): 2018 update / R. Vita, S. Mahajan, J. A. Overton [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2019. — Vol. 47. — № D1. — P. D339–D343.
Yadav S. TCR-ESM: Employing protein language embeddings to predict TCR-peptide-MHC binding / S. Yadav, D.S. Vora, D. Sundar [et al.] // Computational and Structural Biotechnology Journal. — 2024. — Vol. 23. — P. 165–173.
Jokinen E. Predicting recognition between T cell receptors and epitopes with TCRGP / E. Jokinen, J. Huuhtanen, S. Mustjoki [et al.] // PLOS Computational Biology. — 2021. — Vol. 17. — № 3. — P. e1008814.
Lu T. Deep learning-based prediction of the T cell receptor–antigen binding specificity / T. Lu, Z. Zhang, J. Zhu [et al.] // Nature Machine Intelligence. — 2021. — Vol. 3. — № 10. — P. 864–875.
Jensen M.F. Enhancing TCR specificity predictions by combined pan- and peptide-specific training, loss-scaling, and sequence similarity integration / M.F. Jensen, M. Nielsen // eLife. — 2024. — Vol. 12. — P. RP93934.
Gielis S. Identification of Epitope-Specific T Cells in T-Cell Receptor Repertoires / S. Gielis, P. Moris, W. Bittremieux [et al.] // Bioinformatics for Cancer Immunotherapy : Methods in Molecular Biology / Ed. by S. Boegel. — New York: Springer US, 2020. — Vol. 2120. — P. 183–195. — URL: http://link.springer.com/10.1007/978-1-0716-0327-7_13 (accessed: 12.01.2026).
Hudson D. Can we predict T cell specificity with digital biology and machine learning? / D. Hudson, R. A. Fernandes, M. Basham [et al.] // Nature Reviews Immunology. — 2023. — Vol. 23. — № 8. — P. 511–521.
Smirnov A.S. TCR‐Pred: A new web‐application for prediction of epitope and MHC specificity for CDR3 TCR sequences using molecular fragment descriptors / A.S. Smirnov, A.V. Rudik, D.A. Filimonov [et al.]. — URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/imm.13641 (date accessed: 22.05.2025).
Lagunin A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov [et al.] // Bioinformatics. — 2000. — Vol. 16. — № 8. — P. 747–748.
Karasev D.A. Application of molecular descriptors for recognition of phosphorylation sites in amino acid sequences / D.A. Karasev, P.I. Savosina, B.N. Sobolev [et al.] // Biomeditsinskaya Khimiya. — 2017. — Vol. 63. — № 5. — P. 423–427.
Zadorozhny A. Prediction of pathogenic single amino acid substitutions using molecular fragment descriptors / A. Zadorozhny, A. Smirnov, D. Filimonov [et al.] // Bioinformatics (Oxford, England). — 2023. — Vol. 39. — № 8. — P. btad484.
Porfireva E.S. Sequence-structure based prediction of pathogenicity for amino acid substitutions in proteins associated with primary immunodeficiencies / E.S. Porfireva, A.D. Zadorozhny, A.V. Rudik [et al.] // Frontiers in Immunology. — 2025. — Vol. 16. — P. 1492751.
Zakharov O.S. Prediction of Protein Secondary Structures Based on Substructural Descriptors of Molecular Fragments / O.S. Zakharov, A.V. Rudik, D.A. Filimonov [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. — 2024. — Vol. 25. — № 23. — P. 12525.
Lebedev N.V. Prediction of New Nε-Acetylation Sites in the Human Proteome Based on Molecular Multilevel Neighborhoods of Atom Descriptors / N.V. Lebedev, D.A. Filimonov, V.V. Poroikov [et al.] // Molecular Biology. — 2025. — Vol. 59. — № 5. — P. 836–848.
Di Tommaso P. Nextflow enables reproducible computational workflows / P. Di Tommaso, M. Chatzou, E.W. Floden [et al.] // Nature Biotechnology. — 2017. — Vol. 35. — № 4. — P. 316–319.
Kotliar V. Building a Computer Cluster for Bioinformatics and Biomedical Research from Scratch to Production / V. Kotliar, D. Bolotin, D. Syrko // Physics of Particles and Nuclei. — 2024. — Vol. 55. — № 3. — P. 474–476.
Koşaloğlu-Yalçın Z. The Cancer Epitope Database and Analysis Resource (CEDAR) / Z. Koşaloğlu-Yalçın, N. Blazeska, R. Vita [et al.] // Nucleic Acids Research. — 2022. — Vol. 51. — № D1. — P. D845–D852.
Goncharov M. VDJdb in the pandemic era: a compendium of T cell receptors specific for SARS-CoV-2 / M. Goncharov, D. Bagaev, D. Shcherbinin [et al.] // Nature Methods. — 2022. — Vol. 19. — № 9. — P. 1017–1019.
Tickotsky N. McPAS-TCR: a manually curated catalogue of pathology-associated T cell receptor sequences / N. Tickotsky, T. Sagiv, J. Prilusky [et al.] // Bioinformatics. — 2017. — Vol. 33. — № 18. — P. 2924–2929.
Zhang W. PIRD: Pan Immune Repertoire Database / W. Zhang, L. Wang, K. Liu [et al.] // Bioinformatics. — 2020. — Vol. 36. — № 3. — P. 897–903.
Rubinsteyn A. mhcgnomes: Parsing MHC nomenclature in the wild / A. Rubinsteyn, T. O’Donnell, N. Wheeler.
BIOVIA CTFILE FORMATS. — URL: https://discover.3ds.com/sites/default/files/2020-08/biovia_ctfileformats_2020.pdf (accessed: 14.08.2025).
Dalby A. Description of several chemical structure file formats used by computer programs developed at Molecular Design Limited / A. Dalby, J.G. Nourse, W.D. Hounshell [et al.] // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. — 1992. — Vol. 32. — № 3. — P. 244–255.
Zhuravleva S.I. Prediction of Amino Acid Substitutions in ABL1 Protein Leading to Tumor Drug Resistance Based on «Structure-Property» Relationship Classification Models / S.I. Zhuravleva, A.D. Zadorozhny, B.V. Shilov [et al.] // Life (Basel, Switzerland). — 2023. — Vol. 13. — № 9. — P. 1807.
Filimonov D.A. Computer-aided prediction of biological activity spectra for chemical compounds: opportunities and limitation / D.A. Filimonov, D.S. Druzhilovskiy, A.A. Lagunin [et al.] // Biomedical Chemistry: Research and Methods. — 2018. — Vol. 1. — № 1. — P. e00004.
Rollins Z.A. Using molecular dynamics simulations to interrogate T cell receptor non-equilibrium kinetics / Z.A. Rollins, R. Faller, S.C. George // Comput. Struct. Biotechnol. J. — 2022. — Vol. 20. — P. 2124–2133.

Рецензия

Рецензент:Яковлев Игорь Владимирович

1 раунд рецензирования

Текст рецензии

DOI:10.60797/jbg.2026.33.3.7

Предметом рецензируемого исследования выступает оценка того, как включение сведений об электрическом заряде атомов в описание структурных формул аминокислотных остатков влияет на качество прогнозирования взаимодействия Т-клеточных рецепторов с эпитопами и аллелями главного комплекса гистосовместимости. Одновременно авторы решают сопряжённую прикладную задачу — обновление прогностических моделей и расширение возможностей разработанного ими веб-сервиса предсказания связывания Т-клеточных рецепторов с учётом новых экспериментальных данных, накопленных за прошедшие три года. Тем самым работа располагается на стыке иммуноинформатики, хемоинформатики и машинного обучения и сочетает методическую проверку гипотезы с развитием действующего программного инструмента.

Методология исследования продумана, корректна и отличается высокой степенью воспроизводимости. В основу положен усовершенствованный наивный байесовский классификатор, реализованный в программе MultiPASS, в котором белковые последовательности гипервариабельных участков рецепторов представляются в виде структурных формул, описанных дескрипторами многоуровневых атомных окрестностей. Обучающие выборки сформированы на основе пяти крупных специализированных баз данных, причём критерии отбора и фильтрации записей изложены подробно и прозрачно, что позволяет повторить процедуру подготовки данных. Для проверки центральной гипотезы авторы построили два сопоставимых набора структурных описаний — с указанием заряда атомов и без него — и провели для них единообразные процедуры обучения, валидации и отбора моделей. Качество моделей оценивалось в процедуре пятикратной перекрёстной проверки по значению площади под характеристической кривой, а автоматизация вычислений средствами систем управления потоками задач и использование высокопроизводительного вычислительного кластера повышают надёжность и масштабируемость результатов. Открытость исходного кода и общедоступность используемых баз данных дополнительно укрепляют доверие к полученным выводам.

Актуальность работы не вызывает сомнений. Предсказание ответа иммунных клеток на конкретные антигены является одной из ключевых задач современной иммуноинформатики и имеет прямое отношение к рациональному проектированию вакцин, средств иммунодиагностики и терапевтических биологических препаратов, позволяя ускорять их разработку и снижать сопутствующие затраты. При этом, несмотря на значительный прогресс методов машинного обучения и глубоких нейронных сетей, существующие модели по-прежнему характеризуются сравнительно невысокой точностью и охватывают ограниченный круг эпитопов, а доступные экспериментальные данные отличаются разреженностью и низким видовым разнообразием. Рецензируемое исследование непосредственно адресовано этому признанному узкому месту области, что определяет его своевременность.

Научная новизна работы имеет двойственный характер. Во-первых, авторы выполнили систематическую проверку предположения о том, что учёт электрического заряда атомов улучшает точность моделей зависимости «структура — активность», и получили обоснованный отрицательный результат, который обладает самостоятельной практической ценностью, поскольку позволяет отказаться от избыточного усложнения описаний и сократить нагрузку на вычислительные ресурсы и системы хранения. Подобные тщательно задокументированные отрицательные результаты в литературе встречаются нечасто и заслуживают публикации. Во-вторых, представлено существенное обновление прогностического сервиса с раздельным построением моделей для человека и мыши, заметным расширением спектра предсказываемых эпитопов и аллелей, а в ряде случаев и многократным его увеличением, а также с повышением медианной точности для большинства моделей. Сам по себе хемоинформатический подход к представлению биологических макромолекул в виде наборов молекулярных дескрипторов является относительно оригинальным методическим направлением.

Стиль изложения соответствует требованиям, предъявляемым к научному тексту. Материал изложен ясно, логично и последовательно, терминология применяется единообразно и корректно, формулировки точны. Иллюстративный материал и таблицы органично встроены в повествование и снабжены содержательными подписями; в частности, схема, поясняющая принцип построения дескрипторов многоуровневых атомных окрестностей, выполнена с дидактической наглядностью и облегчает понимание метода. Насыщенность текста специальной терминологией оправдана характером работы и ориентацией на подготовленного читателя.

Структура статьи традиционна и логически выстроена. Работа включает введение с чёткой постановкой цели, раздел материалов и методов, раздел результатов с продуманным делением на тематические подразделы, обсуждение, заключение и сведения о доступности данных и исходного кода. Переход от выдвижения гипотезы к контролируемому сравнительному эксперименту и далее к сопоставлению версий моделей выстроен связно, и каждый раздел выполняет отведённую ему функцию.

Содержание статьи отличается основательностью и хорошей доказательной обеспеченностью. Введение убедительно вводит читателя в проблематику и формулирует задачу исследования, методический раздел описан с достаточной для воспроизведения детализацией, а результаты представлены количественно — в виде сравнительных таблиц, характеризующих обучающие выборки и сопоставляющих две версии моделей, и информативных диаграмм. Заслуживает одобрения научная добросовестность авторов, которые открыто обсуждают ограничения исходных данных, такие как малое число положительных примеров, отсутствие однозначно отрицательных примеров и низкое видовое разнообразие, а также честно отмечают единственное исключение, когда обновлённая модель не превзошла предыдущую по медианной точности. Подобная сдержанность в трактовке результатов повышает доверие к работе.

Выводы исследования обоснованы и непосредственно вытекают из полученных данных. Основной результат о том, что включение информации о заряде атомов практически не сказывается на точности прогноза, сформулирован чётко и подкреплён результатами перекрёстной проверки, а заявленное улучшение прогностического сервиса документально подтверждено количественными показателями. Намеченные направления дальнейшей работы, включая решение задачи предсказания для эпитопов, отсутствовавших в обучающей выборке, обратную задачу подбора последовательностей рецептора под заданный эпитоп и создание программных интерфейсов, представляются разумными и подчёркивают перспективность развития предложенного подхода.

Статья представляет интерес для широкой читательской аудитории, в которую входят специалисты в области иммуноинформатики, биоинформатики и хемоинформатики, иммунологи, разработчики прогностических моделей и инструментов вычислительной биологии, а также исследователи, занятые проектированием вакцин и средств иммунодиагностики. Свободная доступность веб-сервиса и открытость исходного кода повышают практическую полезность работы и обеспечивают возможность независимой проверки результатов, что делает её ценной как для академической, так и для прикладной аудитории.

С учётом изложенного следует заключить, что рецензируемая статья представляет собой завершённое, методически выдержанное и содержательно значимое исследование, содержащее новые и достоверные научные результаты. Работа соответствует требованиям, предъявляемым к научным публикациям, и рекомендуется к опубликованию.

Информация об авторах

ORCID:0000-0002-7510-1602
АффилиацияРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
АффилиацияМедико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова, Москва, Российская Федерация
Роль:Автор, Концептуализация, Курирование данных, Апробация, Визуализация, Написание, проверка и редактирование, Написание черновика статьи и её подготовка, Анализ данных исследования, Исследование
ELIBRARY AUTHOR ID:1098745
RESEARCHER ID:HQK-5517-2023
ORCID:0000-0002-8916-9675
АффилиацияНаучно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Российская Федерация
Роль:Автор, Программное обеспечение, Написание, проверка и редактирование
ELIBRARY AUTHOR ID:112942
RESEARCHER ID:F-1573-2017
ORCID:0000-0002-0339-8478
АффилиацияНаучно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Российская Федерация
Роль:Автор, Концептуализация, Методология, Программное обеспечение, Руководство, Написание, проверка и редактирование, Написание черновика статьи и её подготовка
ELIBRARY AUTHOR ID:112983
RESEARCHER ID:F-4463-2017
ORCID:0000-0003-1757-8004
АффилиацияРоссийский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
Роль:Автор, Концептуализация, Методология, Программное обеспечение, Руководство, Написание, проверка и редактирование, Получение гранта, Написание черновика статьи и её подготовка, Администратор проекта
ELIBRARY AUTHOR ID:100566
RESEARCHER ID:G-3745-2010

Метрика статьи

Скачиваний:0

ПросмотрыСкачивания

Просмотры

Всего: